Böbrek Tümörleri Kanseri

BÖBREK TÜMÖRLERİ:

TANIM-SINIFLAMA, HİSTOPATOLOJİK DEĞERLENDİRME

Böbrek kanserleri erişkinlerde görülen malignitelerin %2.5’unu oluştururlar. Bu tümörler diğer kanser tiplerinde de olduğu gibi kalıtsal ya da sporadik özellikler gösterebilirler ve olguların yaklaşık %4’ü kalıtsaldır (1).

Renal kanserler ilk defa Grawitz tarafından 1883’de sınıflandırılmıştır. Grawitz, bu tümörlerin ektopik adrenal dokudan kaynaklandığını düşünerek bunları “hipernefroma” olarak adlandırmıştır. Daha sonraları renal tümörlerin sınıflandırılması sitomorfolojik özelliklere ve olası hücresel kökene göre yapılmıştır. Thoenes ve ark. hücresel yapı ve doku mimarisine göre tümörleri benign ve malign olarak iki ana grupta toplamışlardır (2).

Buna göre renal tümörler berrak hücreli, granüler hücreli, kromofob, sarkomatoid/pleomorfik hücreli kanserler ve onkositom olarak sınıflandırılmıştır.

Son zamanlarda yapılan çalışmalar ile altta yatan genetik anormalliğe göre renal tümörlerin histopatolojik sınıflandırması yapılmaya başlanmıştır.

1997 yılında Avrupa ve Amerika çalışma grupları konsensus toplantısı ile UICC histolojik sınıflaması son halini almıştır. Buna göre renal tümörler malign ve benign olarak 2 ana gruba ayrılmaktadır (3).

Malign tümörler

Konvansiyonel (berrak hücreli) karsinom

Papiller renal karsinom

Kromofob renal karsinom

“Collecting Duct” karsinom

Renal hücreli karsinom-sınıflandırılamayan

Benign tümörler

Onkositom

Papiller adenom

Metanefrik adenom

Konvansiyonel (berrak hücreli) Renal Karsinom:

Bu grup neoplazmlar renal tümörlerin %70-80’ini oluştururlar (4,5).

Tümörler temel olarak berrak sitoplazmalı hücrelerden oluşmakla birlikte, eosinofilik sitoplazmaya sahip hücre adacıkları da sık görülür. Tümör mimarisi çoğunlukla solid ve kistik özellikler içerir ve tümörle ilişkili vasküler yapılarda yaygın dallanmalar gözlenir. Sarkomatoid değişiklikler bu tümörlerin yaklaşık %5 kadarında görülür (3). Bu tümörün proksimal renal tübül epitel hücrelerinden köken aldığı düşünülmektedir (6,7).

Herediter Berrak Hücreli Renal Karsinom:

Von Hippel-Lindau geninde (kromozom 3p25) mutasyon-kayıp sonucu oluşan von Hippel-Lindau (VHL) hastalığı taşıyan kimselerde kalıtsal tümör sendromunun bir parçası olarak konvansiyonel renal hücreli karsinom gelişebilir (8,9).

Herediter tipte berrak hücreli renal karsinomlu hastalara ait tümör örneklerinin incelenmesi ile VHL geninde mutasyonlar olduğu ortaya konulmuştur. Bu bulgular, kromozom 3p üzerindeki değişikliklerin, özellikle de VHL geninde ortaya çıkan anormalliklerin berrak hücreli renal karsinomlarda erken dönemde ortaya çıkan genetik anormallikler olduğunu göstermektedir.

Sporadik Berrak Hücreli Renal Karsinom:

Yapılan araştırmalar VHL geninde ortaya çıkan mutasyonların sporadik konvansiyonel renal hücreli karsinomda da erken dönemde oluşan genetik anormallikler olduğunu göstermektedir. Gnarra ver ark. nın 98 tane lokalize ve ileri evre sporadik konvansiyonel renal hücreli karsinom olusu üzerinde yaptığı araştırmalar, tümörlerin neredeyse tamamında (%98)VHL geninde heterozigotluk kaybı (LOH) olduğunu, yani bu tümör baskılayıcı genin alellerinden bir tansinin kaybolduğunu göstermiştir (10).

Geri kalan alelin ise olguların %57’sinde mutasyona uğradığı saptanmıştır. Sitogenetik incelemelerde olguların %87’sinde 3p13-ter segmentinin (VHL geninin bulunduğu bölge) kaybolduğunu göstermiştir (11).

Kromozom 3p kaybı ya da monozomi 3’ün gösterilebilir tek anormallik olduğu tümörlerin %80’inin 1cm. den küçük lezyonlar olması, söz konusu genetik değişikliklerin tümör gelişiminin erken dönemlerine ait olduğunu düşündürmektedir. Kromozom 3p’ye ait LOH olguların %81-98’inde ortaya çıkan temel genetik anormalliktir (12).

VHL genini inaktive eden bir diğer mekanizma da hipermetilasyondur. 5’promotor düzenleyici bölgelerde mevcut CpG dizilerinden zengin DNA bölgeleri (CpG adacıkları) metile olduklarında “down-stream” genler (promotor bölgenin kontrolu altında olan genler) inaktif hale gelirler. Bu durum sporadik konvansiyonel renal karsinom olgularının %11-19’unda VHL geninde ortaya çıkmaktadır (13).

Çok sık olarak rastlanılan bir durum tümör hücrelerinde VHL geninin 1 alelinin kaybolması, diğerinin de hipermetilasyon ile inaktive olmasıdır. Bazı araştırmalarVHL geni dışında kromozom 3p üzerinde yer alan bir veya daha fazla genin de önemli olabileceğini göstermektedir. Gerçekten de kromozom 3 ile ilgili LOH genel olarak 3 bölgede yoğunlaşmaktadır. Bunlar 3p13-14, 3p21, 3p25-26 (VHL) dır. Foster ve ark. non-papiller renal karsinomlarda olguların %64’ünde bu üç bölgeden en az bir tanesinde LOH bulunduğunu göstermişlerdir (14).

Bu olguların %50’sinde 3p13-14 bölgesinde LOH olduğu saptanmıştır. Diğer bir çalışmada ise olguların %87’sinde 3p12-21.1 bölgesinde LOH olduğu, bu nedenle kromozom 3p üzerinde başka tümör baskılayıcı genler olabileceği düşünülmüştür (15).

Berrak hücreli renal karsinoma ile ilgili diğer önemli genetik anormallikler ise şöyle sıralanabilir: Fragile Histidine Triad (FHIT) geninde translokasyon (16), TGF- geninde VHL gen kaybı sonucu artmış ekspresyon (17), olguların %60’ında TGF- aşırı ekspresyonu (18), myc onkogeni aşırı ekspresyonu (19), 5q22-ter kromozom bölgesi duplikasyonu (ileri evre tümörlerde) (20), kromozom 5q trizomisi (21), p53 gen mutasyonları ve kromozom 17p, 14q, 8p, 11p, ve 13q da LOH (21).

Papiller Renal Hücreli Karsinom:

Proksimal renal tübüler hücrelerden köken alan ikinci en sık böbrek kanseri tipidir ve tüm renal kanserlerin % 10-15’ini oluşturur (22).

Morfolojik ve sitogenetik olarak konvansiyonel (berrak hücreli) ve kromofob hücreli karsinomlardan farklıdır. Histolojik inceleme sırasında hücrelerin boya tutması nedeniyle kromofil, ya da tümörün mimari yapısı nedeniyle tübüler papiller renal karsinom olarak da adlandırılmıştır. Tümörün mikroskopik mimari yapısı papiller, tübüler, tübüler papiller veya solid olabilir. Tümör dokusunun %75’i papiller veya tübüler papiller özellik gösteriyor ise papiller renal hücreli karsinom olarak adlandırılır (23).

Papiller tümörlerin sitoplazmik ve çekirdek boyanmaları da farklı özellikler gösterebilir. Eozinofil, bazofil ve duofil olarak 3 gruba ayrılmaktadırlar. Bazofilik tümörler küçük koyu sitoplazmalı, düşük gradeli nükleusları olan ufak hücrelerden oluşmaktadır. Eozinofilik tümörlerde hücreler büyüktür ve geniş eozinofilik bir sitoplazma ile büyük bir çekirdeğe sahiptirler. Duofilik tümörler ise bu iki tipin karışımıdırlar (2). Son zamanlarda papiller renal hücreli karsinomların Tip I (bazofilik) ve Tip II (eozinofilik) olarak sınıflandırılması önerilmiştir (24).

Genel olarak bazofil tip tümörler eozinofilik olanlara göre iki kat daha fazla görülmektedirler. Buna karşın kronik renal yetmezliği olan hastalarda eozinofilik papiller tip renal hücreli karsinom görülme sıklığı normal popülasyona göre daha fazladır (25).

Klinik açıdan incelendiğinde papiller renal hücreli karsinomların erkeklerde kadınlara göre 5-8 kat daha sık ortaya çıktığı görülmektedir (26).

Papiller renal hücreli karsinomların prognozu berrak hücreli renal karsinomlara göre daha iyidir. genel olarak yaşam beklentisi bu hastalıkta daha yüksektir. Öngörülen 5 yıllık yaşam beklentisi evre I papiller renal hücreli karsinom için %87-100 iken, aynı evredeki berrak hücreli karsinom için % 65-75’dir (27).

Herediter papiller renal Hücreli Karsinom:

Bazofilik (Tip I) papiller renal hücreli karsinomun herediter formu Zbar ve ark. tarafından tanımlanmıştır (28).

Son zamanlarda bu herediter tümörden sorumlu genin kromozom 7p31.1-34 üzerinde bulunan c-met geni olduğu saptanmıştır. Bu genin tirozin kinaz aktivitesi taşıyan bölgesinde “mis-sense” mutasyonlar, hastalığı taşıyan aile bireylerinde saptanmıştır. Bunun yanında trizomi 7 ve 17 ile Y kromozomu kayıpları herediter papiller renal hücreli karsinomda sık görülen genetik anormalliklerdir (29).

Sporadik papiller Renal Hücreli Karsinom:

Sporadik olguların yaklaşık %80’ninde trizomi 7, 17 ve Y kromozomu kaybı gözlenmektedir. Benzeri genetik değişiklikler papiller adenomalarda da mevcuttur. Ayrıca sporadik papiller renal hücreli karsinomların bir bölümünde c-met geninde mutasyon olduğu da saptanmıştır (21).Trizomi veya tetrazomi 7 ve trizomi 17 papiller renal hücreli karsinomlarda sırasıyla %45-100 ve %64-100 oranlarında gözlenmektedir (30).

Buna karşın papiller tümörlerde hiç p53 mutasyonu saptanmamıştır. Bu da kromozom 17 üzerinde diğer genlerin rolü olabileceğini düşündürmektedir. Thrash-Bingham ve ark. papiller renal hücreli karsinomlarda mikrosatellit belirleyiciler ile yaptıkları araştırmalarda kromozom 9p, 11q, 14q ve 21q ie 6p de %33 ile %43 arasında değişen oranlarda LOH olduğunu saptamışlardır (31).

Y kromozomu kaybı ise olguların %80-90’nında ortaya çıkmaktadır (32).

Papiller renal hücreli karsinomlar için kromozom 3p anormallikleri önemli görünmemektedir. Benzer şekilde VHL gen mutasyonları da saptanmamıştır (33).

Kromofob Renal Hücreli Karsinom:

İlk kez 1985 yılında tanımlanmış olan kromofob renal hücreli karsinom soluk retiküler sitoplazmalı ve belirgin hücre membranı olan büyük poligonal hücrelerden oluşur ve bu hücreler sıkışık bir büyüme paterni gösterirler (34).

Bu hücrelerin sitoplazmasındaki glikojen içeriği berrak hücreli karsinomlara göre daha azdır. Ayrıca rutin histolojik boyalar ile sitoplazma boya tutmaz. Ancak Hale’nin kolloid demir boyası ile yaygın ve kuvvetli sitoplazmik boyanma görülür ve bu durum kromofob renal hücreli karsinomlar için tipiktir (35).

Ancak bu tümör eozinofilik kromofob hücreler olarak adlandırılan hücrelerden de oluşabilir. Bu hücreler çok sayıda mitokondria içerirler az sayıda sitoplazmik vezikülleri bulunur (36).

Kromofob renal hücreli karsinomlar tüm renal tümörlerin yaklaşık %5’ini oluşturmaktadır (37).

Genel yaşam beklentisi bu tümörlerde aynı nükleer grade deki berrak hücreli karsinomlara göre daha yüksektir (örneğin gradee II/IV için %92’ye karşılık %62). Bunun yanında kromofob renal hücreli karsinomların çoğunluğunu evre I tümörler oluşturur (%86) veya insidental olarak saptanırlar (%53) (37).

Sitogenetik olarak bu tümörler multipl kromozom kayıpları gösterirler. Kromozom 1, 2, 6, 10, 13 ve 17 kayıpları bu tümörlerde tanımlanmış değişikliklerdir (38).

Kromozom 3p’ye ait LOH olguların %25’inde bulunur ve VHL gen mutasyonları oldukça nadirdir (33).

p53 gen mutasyonları bu tümörlerin %30’unda saptanmıştır. Ayrıca kromozom 17p’nin alellerinden çıkan kayıplar bu tümörlerin %78’inde gözlenmiştir (39).

Tüm bu genetik değişikliklerin yanı sıra mitokondrial DNA’nın genetik yapısında da değişiklikler olduğu bir kısım kromofob renal hücreli karsinomda bildirilmiştir (40).

“Collecting Duct” (Bellini Duktusu) Karsinom:

Renal tümörlerin yalnızca %0.4-2.6’sını oluştururlar (41). Tümörler genel olarak medullada ya da böbreğin merkezi bölümünde yerleşirler. Beyaz-gri kesit yüzeyine sahip olup, mikrokistik ve solid paternler de içeren tübüler papiller büyüme gösterirler. Mikroskopik olarak yüksek dereceli sitolojik atipi, stromal dezmoplazi ve çevre medüller renal tübüllerde displastik değişikliklerle birlikte, sitoplazmada bulunan musinin histolojik boyalar ile koyu biçimde boyandığı görülür. Tümörün biyolojik davranışı diğer renal karsinomlardan daha agresif olup, perinefrik yağ dokusuna ve/veya renal pelvise invazyon, adrenal bezlere yayılım ve lenf nodu metastazları sık karşılaşılan klinik durumlardır (42).

Söz konusu tümörlerin medüller “collecting” duktuslardan köken aldığı düşünülmektedir. En sık görülen genetik değişiklikler kromozom 18 ve 21 de monozomi ile Y kromozomu kaybıdır (43).

Kromozom 7, 12, 17 ve 20 sayısında artış yanısıra, olguların %57-69’unda kromozom 1q, özellikle de 1q32 bölgesinde LOH gözlenmiştir (44).

Kromozom 8p, 6p, 21q ve 13 q da LOH görülme sıklığı bu tümörlerde %40-50 olarak bildirilmiştir. Son zamanlarda yapılan bir araştırmada mikrodiseksiyon tekniklerinin kullanılması ile kromozom 3p de LOH olduğu olguların %55’inde gösterilmiştir (45).

Genel olarak hastaların %45’inde c-erbB-2 onkogen amplifikasyonu gözlenmektedir. Bu onkogenin ekspresyonu kötü prognostik özelliklere işaret eder. Söz konusu onkogende amplifikasyon gösteren hastaların hepsi bir yıl içinde hastalıktan ölürken, bu durumun gözlenmediği hastalarda ortalama yaşam süresi 42 ay olarak bulunmuştur (46).

Bu özelliği ile “collecting duct” karsinom transizyonel hücreli karsinom ile benzerlik göstermektedir.

İlk kez 1995 yılında Davis ve ark tarafından tanımlanan renal medüller karsinom “collecting duct” karsinomanın bir varyantı olup, yalnızca orak hücreli anemi taşıyıcısı ya da hastası olan siyah ırkta görülmesi ile karakterizedir (47).

Renal medüller karsinomların büyüklükleri genellikle 4-12 cm arasında değişir ve ana kitle medulla içinde yer alır. Diğer renal hücreli karsinomlar ve Wilms tümörünün aksine doku içinde infiltratif bir büyüme paterni gösterir. Genellikle renal kortekste, renal pelvis yumuşak dokusunda satellit lezyonlar ile venöz ve lenfatik invazyon sık gözlenir. Lezyonlar retiküler, yolk sac benzeri veya adenoid kistik görünümde olup, ileri derecede desmoplastik stroma ile karışık kötü diferansiye alanlardan oluşur. Klinik olarak bu tümörler 20-30 yaşlarında ileri evre hastalık olarak ortaya çıkar ve agresif biyolojik davranış özellikleri gösterir. Ortalama yaşam süresi tanıdan sonra 3.5-4 ay kadardır. Kemoterapi veya immünoterapiye cevap vermezler.

Renal Onkositom:

Tüm renal tümörşlerin %3-5’ini oluşturan bu lezyonların distal renal tübüllerden çıktığı düşünülmektedir (48).

Histolojik incelemede bu tümörlerin karakteristik bir biçimde kümeler halinde eozinofilik hücrelerden oluştuğu izlenmektedir. Ayrıca solid, trabeküler ve tübüler kistik paternler de içerebilir. Makroskopik olarak tümör iyi sınırlı, bej-kahverengi görünümdedir. Nekroza pek rastlanmaz ancak tipik bir santral skar alanı bulunabilir. Hücre çekirdekleri yuvarlak ve düzgün konturludur. Tümörlerin yaklaşık olarak yarısında hücrelerde belirgin nükleoller bulunur. Ayrıca fokal nükleer pleomorfizm nadir değildir. Onkositomun tipik özelliklerinden bir tanesi bol sayıda sitoplazmik mitokondri içermesidir (49).

Bu özellikleri ile onkositomlar eozinofilik (granüler) sitoplazmalı diğer renal tümörler ile (kromofob, berrak hücreli ve papiller renal hücreli karsinomlar gibi) karışabilirler. Renal onkositomlar genel olarak benign tümörler olarak kabul edilirler. Yapılan son çalışmalardan bir tanesinde 80 hastada saptanan 93 tümörden hiç birisinde rekürrens, metastaz veya hastalığa bağlı ölüm tanımlanmamıştır (48).

Onkositomlar sitogenetik olarak heterojen bir grup oluştururlar. Genel olarak 3 ana grupta incelemek mümkündür. Bunlardan birincisi kromozom Y ve 1’i çeren sayısal kromozom anomalisi gösteren tümörler, ikincisi 11q13’de kırılma noktasını içeren translokasyonları taşıyan tümörler ve nihayet diğer genetik anormallikleri (kromozomal monozomiler, trizomi1,7,12,14, kromozom 17p, 17q, 10q ve 3p’de LOH) içeren tümörlerdir. Onkositomlarda p53 gen mutasyonu saptanmamış olup, kromozom 3p’de LOH de nadir olarak gözlenmektedir.

Papiller Adenom:

En sık görülen renal tümör olup, kortikal adenomların büyük bölümünü oluşturur ve hastaların %20’sinde görülürler (50).

Tümörler küçük mavi (bazofilik) ya da bazen daha büyük eozinofilik hücrelerden oluşabilirler. Genellikle solid tübüler papiller yapılar oluştururlar. Lezyonların çapı çoğu zaman 5 mm.den ufaktır. Tümörlerin morfolojik yapısı düşük gradeli papiller renal karsinomalara benzer ve bu iki lezyonu birbirinden tartışmasız biçimde ayırdedecek herhangi bir sitolojik kriter yoktur. Kromozom 7 trizomisi ya da tetrazomisi ve Y kromozomu kaybı papiller adenomalar için karakteristiktir (51).

Papiller adenomalar ve papiller renal hücreli karsinomlar arasındaki histolojik ve genetik benzerlikler her iki tümörün de devam eden bir hastalık sürecinin değişik evrelerini oluşturduğunu düşündürmektedir.

Metanefrik Adenoma:

Renal metanefrik adenoma yakın zamanda tanımlanmış olan ve benign olduğu düşünülen bir tümördür. Tümörü oluşturan hücreler ileri derecede olgun ve farklılaşmıştır. Bu nadir tümörler tübül ya da tübüler papiller yapılar oluşturan uniform, ufak epitelyal hücrelerden oluşmaktadır. Rozet benzeri yapılar belirgin nekroz ya da selüler atipi olmadan gözlenebilir. Çekirdekler oval ve düzgün sınırlıdır ve mitoz gözlenmez. Makroskopik olarak tümörler iyi sınırlı, nodüler, ten rengi-pembe renkte ve yaklaşık olarak 0.6-8 cm çapındadırlar. Bu tümörün Wilms tümörünün benign formu olduğu ileri sürülmektedir (52).

Sitogenetik araştırmalar herhangi bir kromozom anomalisi göstermemiştir. Bu güne kadar yalnızca bir tek olguda trizomi 7, 17 ve Y kromozomu kaybı bildirilmiştir (53).

Sonuç olarak tümörlerin gelişiminin erken dönemlerinde ortaya çıkan genetik değişiklikler histolojik tiplere göre özellikler göstermektedir. Bu durumdan faydalanarak renal tümörlerin moleküler olarak tanısını koymak olası görünmektedir.

KAYNAKLAR:

1. Linehan WM., Lerman MI., Zbar B. Identification of the von Hippel-Lindau (VHL) gene. Its role in renal cancer. JAMA, 273: 564, 1995.

2. Thoenes W., Störkel S., Rumpelt HJ. Histopathology and classification of renal tumors (adenomas, oncocytomas and carcinomas). The basic cytological and histopathological elements and their use for diagnostics. Path Res Pract, 181: 125, 1986.

3. Storkel S., Eble JN., Adlakha K., Amin M., Blute ML.,Bostwick DG., Darson M., Delahunt B., Iczkowski K. Classification of renal cell carcinoma: Workgroup No.1. Union Intenationale Conte leCancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer, 80: 987, 1997.

4. Kovacs G. Molecular differential pathology of renal tumors. Histopathology, 22: 1, 1993.

5. Fleming S. The impact of genetics on the classification of renal carcinoma. histopathology, 22: 89,1993.

6. Braunstein H., Adelma JU. Histochemical study of the enzymatic activity of human neoplasms. II. Histogenesis of renal cell carcinoma. Cancer, 19:935, 1966.

7. Fleming S., Lindop GB., Gibson AA. The distribution of epithelial membrane antigen in the kidney and its tumours. Histopathology, 9: 729, 1985.

8. Goodman MD., Goodman BK., Lubin MB., Braunstein G., Rotter JI., Schreck RR: Cytogenetic characterization of renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau syndrome. Cancer, 1990.

9. Latif F., Torry K., Gnarra J., Yao M., Duh FM., Orcutt ML., Stackhouse T., Kuzmin I., Modi W., Geil L. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor supğpressor gene. Science, 260:1317, 1993.

10. Gnarra JR., Tory K., WengY., Schmidt L., Wei MH., Li H., Latif F., Liu S., Chen F., and Duh FM. Mutations of the VHL tumor suppressor gene in renal cell carcinoma. Nat Genet, 7: 85, 1994.

11. Kovacs G., Emanuel A., Neumann HP., and Kung HF. Cytogenetics of renal cell carcinomas associated with von Hippel-Lindau disease. Genes Chromosomes Cancer, 3: 256, 1991.

12. Thrash-Bingham CA., Salazar H., Freed JJ., Greenberg RE., and Tartof KD. Genomic alterations and instabilities in renal carcinomas and their relationship to tumor pathology. Cancer Res, 55: 6189, 1995.

13. Herman JG., Latif F., Weng Y., Lerman MI., Zbar B., Liu S., samid D., Duan DS., Gnawa JR., Linehan WM. Silencing of the VHL tumor-suppressor gene by DNA methylation in renal carcinoma. Proc Natl Acad Sci, 91:9700, 1994.

14. Foster K., Crossey PA., Cairns P., hetherington JW., Richards FM., Jones MH., Bentley E., Affora NA., Ferguson-Smith MA., and Maher ER. Molecular genetic investigation of sporadic renal cell carcinoma: analysis of allele loss on chromosome 3p, 5q, 11p, 17 and 22. Brit J Cancer, 69:230, 1994.

15. LubinskiJ., Hadaczek P., Podolski J., Toloczko A., Sikorski A., McCue P., Druck T., Huebner K. Common regions of deletion in chromosome regions 3p12 and 3p14.2 in primary clear cell renal carcinoma. Cancer Res, 54: 3710, 1994.

16. Ohta M., Inou H., Cotticelli MG., Kastury K., Baffa R., Palazzo J., Siprashvili Z., Mon M., McCue P., and Druch T. FHIT gene spanning the chromosome 3p14.2 fragile site and renal carcinoma-associated t(3:8) breakpoint is abnormal in digestive tract cancers. Cell, 84: 587, 1996.

17. Knebelmann B., Ananth S., Cohen HT., Sukhatme VP. Transforming growth factor alpha is a target for the von Hippel-Lindau tumor suppressor. Cancer Res, 58: 226, 1998.

18. Gomella LG., Sargent ER., Wade TP., Anglard P., Linehan WM. and Kasid A. Expression of transforming growth factor alpha in normal human adult kidney and enhanced expression of transforming growth factor alpha and beta-1 in renal cell carcinoma. Cancer Res, 49:6972, 1989.

19. Yao M., Shuin T., Misaki H., and Kubota Y. Enhanced expression of c-myc and epidermal growth factor receptor (c-erbB-1) genes in primary human renal cancer. Cancer Res, 48: 6753, 1988.

20. Kovacs G. Molecular cytogenetics of renal cell tumors. Adv. Cancer Res, 62:89, 1993.

21. Zambrano NR., Lubensky IA., Merino MJ., Linehan WM., Walther MM. Histopathology and molecular genetics of renal tumors: Towards unification of a classification system. J Urol, 162: 1246, 1999.

22. Kovacs G. Molecular differential pathology of renal tumors. Histopathology, 22:1, 1993.

23. Renshaw AA, Zhang H., Corless CL., Fletcher JA.,and Pins MR. Solid variants of papillary (chromophil) renal cell carcinoma:clinicopathologic and genetic features. Amer J Surg Pathol, 21: 1203, 1997.

24. Delahunt B. and Eble JN. Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical stumors. Mod Path, 10: 537, 1997.

25. Ishikawa I. and Kovacs G. High incidence of papillary renal cell tumors in patients on chronic hemodialysis. Histopathology, 22:135, 1993.

26. Kovacs G. The value of genetic analysis in the diagnosis and prognosis of renal cell tumors. World J Urol, 12: 64, 1994.

27. Amin MB., Carless CL., Renshaw AA., Tickoo SK., Kubus J., and Schultz DS. papillary (chromophil) renal cell carcinoma: histopathologic characteristics and evalutaion of conventional pathologic prognostic parameters in 62 cases. Amer J Surg Path, 21: 621, 1997.

28. Zbar B., Tory K., Merino M., Schmidt L., Glenn G., Choyke P., Walther MM., Lerman M., Linehan WM. Hereditarypapillary renal cell carcinoma. J Urol, 151. 561, 1994.

29. Zhuang Z., Park WS, Pack S., Schmidt L., Vortmeyer AO., Pak E., Pham T., Weil RJ. Candidus S., Lubensky IA., Linehan WM., Zbar B., Weinch G. Trisomy 7 harbouring non-random duplication of the mutant MET allele in hereditary papillary renal carcinomas. Natl Genet, 20: 66, 1998.

30. Hughson MD., Johnson LD., Silva FG., and Kovacs G. Non-papillary and papillary renal cell carcinoma: a cytogenetic and phenotypic study. Mod Path, 6: 449, 1993.

31. Thrash-Bingham CA., Salazar H., Freed JJ., Greenberg RE., and Tartoff KD. Genomic alterations and instabilities in renal cell carcinomas and their relationship to tumor pathology. Cancer Res, 55: 6189, 1995.

32. Kovacs G., Tory K., and Kovacs A. Development of papillary renal cell tumors is associated with loss of Y chromosome-specific DNA sequences. J Pathol, 173: 39, 1994.

33. Kenck C., Wilhelm M., Bugert P., Staehler G., and Kovacs G. Mutation of the VHL gene is associated exclusively with the development of non-papillary renal cell carcinomas. J Pathol, 179: 157, 1996.

34. Storkel S. Classification of renal carcinoma: correlation of morphology and cytogenetics. In Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology. Ed. by NJ Vogelzang, PT Scardino; WU Shipley, DS Coffey. Baltimore: Williams and Wilkins, pp: 179-186, 1996.

35. Tickoo SK, Amin MB and Zarbo RJ. Colloidal iron staining in renal epithelial neoplasms, including chromophobe renal cell carcinoma: emphasis on technique and pattern of staining. Amer J Surg Pathol, 22: 419, 1998.

36. Durham JR., Keohane M., and Amin MB. Chromophobe renal cell carcinoma. Adv Anat Path, 3: 336, 1996.

37. Crotty TB., Farrow GM., and Lieber MM. Chromophobe renal cell carcinoma: clinicopathological features of 50 cases. J Urol, 154: 964, 1995.

38. Kovacs A. and Kovacs G. Low chromosome number in chromophobe renal cell carcinomas. Genes Chromosomes Cancer, 4: 267, 1992.

39. Contractor H., Zariwala M., Bugert P., Zeisler J and Kovacs G. Mutation of the p53 tumor suppressor gene occurs preferentially in the chromophobe type of renal cell tumor. J Path, 181: 136, 1997.

40. Kovacs A., Storkel S., Thoenes W. and Kovacs G. Mitochondrial and chromosomal DNA alterations in human chromophobe renal cell carcinoma. J Path, 167: 273, 1992.

41. Fleming S and Lewi HJ. collecting duct carcinoma of the kidney. Histopathology, 10:1131, 1986.

42. Kennedy SM., Merino MJ., Linehan WM., Roberts JR., Robertson CN., Neumann RD. Collecting duct carcinoma of the kidney. Hum Path, 21: 449, 1990.

43. Gregori-Romero MA., Morell-Quadreny L. and Llombart-Bosch A. Cytogenetic analysis of the primary Bellini duct carcinomas. Genes Chromosomes Cancer, 15: 170, 1996.

44. Polascik TJ., Cairns P., Epstein JI, Fuzesi L., Ro JY., Marshall FF., Sidransky D. Schoenberg M. Distal nephron renal tumors: microsatellite allelotype. Cancer Res, 56: 1892, 1996.

45. Fogt F., Zhuang Z., Linehan WM and Merino MJ. Collecting duct carcinomas of the kidney: a comparative loss of heterozygosity study with clear cell renal carcinoma. Oncology Rep, 5: 923, 1998.

46. Selli C., Amorosi A., Vona G., Sestini R., Travaglini F., Bartoletti R. and Orlando C. Retrospective evaluation of c-erbB-2 oncogene amplification using competetive PCR in collecting duct carcinoma of the kidney. J Urol, 158: 245, 1997.

47. Davis CJ Jr. , Mostofi FK., and Sesterhenn IA. Renal medullary carcinoma. The seventh sickle cell nephropathy. Amer J Surg path, 19:1, 1995.

48. Amin MB., Crotty TB., Tickoo SK and Farrow GM. Renal oncocytoma: a reappraisal of morphologic features with clinicopathologic findings in 80 cases. Amer J Surg Path, 21:1, 1997.

49. Erlandson RA., Shek TW., and Reuter VE. Diagnostic significance of mitochondria in four types of renal epithelial neoplasms: an ultrastructural study of 60 tumors. Ultrastructural study of 60 tumors. Ultrastruct Path, 21: 409, 1997.

50. Grignon DG., and Eble JN. Papillary and metanephric adenomas of the kidney. Sem Diagn Path , 15: 41, 1998.

51. Kovacs G., Fuzesi L., Emanuel A., Kung HF. Cytogenetics of papillary renal cell tumors. Genes Chromosomes and Cancer. 3: 299, 1991.

52. Brisigotti M., Cozutta C., Fabretti G., Sergi C. and Callea F. Metanephric adenoma. Histol Histopathol, 7: 689, 1992.

53. Brown JA., Sebo TJ. and Segura JW. Metaphase analysis of metanephric adenoma reveals chromosome Y loss with chromosome 7 and 17 gain. Urology, 48: 473, 1996.